Shannen Dohertyová začala s herectvím v 11 letech. Poprvé si zahrála ve filmu Otec Murphy, známější se pak stala díky roli Jenny Wilderové v seriálu Little house on the Prairie.

Celosvětový úspěch a největší slávu jí však přinesla postava Brendy Walshové v seriálu Beverly Hills 90210. Hrála v něm až do roku 1994, kdy odešla. V roce 1991 a 1992 si Dohertyová za ztvárnění Brendy odnesla nominaci na nejlepší herečku v seriálu v rámci ocenění Young Artist Award. 

Její další velkou rolí byla postava Prue Halliwellové v seriálu Čarodějky, kde se objevila po boku Holly Marie Combsové a Alyssy Milanové. Objevila se však také v několika filmech - například Flákači, Bláznivá střela 33 a 1/3: Poslední trapas, Útěk z vězení či Noci s ďáblem. 

K nejslavnější roli v Beverly Hills se v posledních letech vrátila hned několikrát. Naposledy vloni v šestidílné sérii pokračování příběhů o dospívajících ze západního pobřeží USA.

Dohertyová v roce 2015 prozradila, že jí našli rakovinu prsu. Poté absolvovala více než rok trvající léčbu. Nemoc se jí vrátila a loni v únoru přiznala, že se nachází ve čtvrtém stadiu nemoci. Stáhla se do ústraní a na veřejnosti se příliš neobjevuje.